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绿谷制药提前终止九期一国际试验 饶毅发问:担心露馅?

2022年05月16日 16:28   来源:中国经济网   

  中国经济网5月16日讯(记者 郭文培)绿谷制药饱受争议的阿尔茨海默病治疗药物甘露特钠(代号:GV-971,商品名:九期一)再起波澜。绿谷制药5月13日公告称,迫于脱落率和资金压力,提前终止该药国际多中心临床研究。5月16日,我国知名学者、被称为“反GV-971”KOL——首都医科大学校长饶毅教授,再次发文质疑GV-971疗效问题,并发问绿谷制药在躲什么。

 

  绿谷制药:新冠疫情及融资不到位致国际试验终止 

  针对网传临床研究终止事宜,5月13日,绿谷制药发文正式回应。回应称,受新冠肺炎疫情及资金保障影响,该公司GV-971国际多中心3期临床研究质量风险和研究成本逐步增加,因此提前终止该项研究。 

  GV-971是绿谷制药原研创新药,于2019年11月获得国家药监局有条件批准上市,用于轻度至中度阿尔茨海默病(AD)。2020年4月8日,GV-971国际多中心3期临床研究申请获美国FDA批准。 

  绿谷制药介绍,两年来,GV-971国际3期临床研究达成关键研究里程碑,先后获11个国家/地区药品监管机构批准,在全球162家中心开展了多中心双盲安慰剂对照研究。截至2022年4月26日共筛选1308例,随机入组439例。其中北美入组257例,欧洲入组118例,中国入组64例。 

  此外,1月21日,根据国际3期研究方案设定入组达10%里程碑时由第三方独立数据和安全性监测委员会(DSMB)对项目安全性数据进行分析,该项研究的评估结论为“不存在影响继续进行药物临床研究的相关安全性风险”。 

  既然不存在相关安全性风险,绿谷制药为何突然终止? 

  绿谷制药解释,GV-971国际3期研究启动时正值全球新冠疫情暴发伊始,疫情使全球部分医药企业暂停或冻结临床试验,并造成不同程度的损失。2022年初开始国内多地新发疫情对包括GV-971在内的现有院内处方产品市场渠道造成冲击,对销售产生重大影响。与此同时,历经2年多国际多中心推进,GV-971国际3期临床研究受试者入组今年整体提速、步入前所未有的高峰时期,短期内产生大量资金需求。此外,基于对阿尔茨海默病患者开展主观认知功能评估的特点和需要,疫情在不同区域不同时间地反复暴发造成更多已入组受试者不能定期参与线下访视,脱落率呈递增趋势,临床研究质量风险和研究成本逐步增加。 

  绿谷制药补充,作为申办方,其为GV-971国际3期临床研究提供持续资金保障,并启动了资本市场融资计划。遗憾的是,已启动的融资受2022年初国际局势及医药资本市场寒冬影响未能即刻到位。因此,多重不利因素下,提前终止GV-971国际多中心3期临床研究。 

  饶毅:到国际上做临床试验是很多假药的蒙骗手法 

  记者注意到,从该项研究被传终止到官宣终止,近几天,社交平台上GV-971争议声此起彼伏。其中,质疑声最大的、“反GV-971”KOL饶毅,5月16日在“饶议科学”公众号发布文章《绿谷宣布停国外971试验无需“月黑风高夜”吧?停国内销售才是改弦更张第一步》再次质疑。在题为“躲什么?”一节中,文章指出,“绿谷已经因为971赚了很多钱。这些钱难道不足够做这一点临床研究?还是因为担心露馅了,所以不敢继续。” 

  文章认为,“到国际做临床试验,真药当然愿意。但也有一些中国的假药做假动作,用于蒙骗国内群众的方法。典型的做法是去国际做临床,但永远不揭盲,不公布结果。他们去国际做临床是用于对国内人民做广告的一种方法:都敢在国外做临床,就不是假药吧。但不揭盲,不完成,其实就是假药去国外做临床的手法。”  

  此外,文章还对GV-971作用于肠道菌群影响脑、因为炎症而影响阿兹海默等安全性问题提出质疑。

 

  事实上,自2019年11月上市后,绿谷制药及其GV-971已数次陷入舆论漩涡。其中,最大的舆情就是绿谷股东、该药研究者——中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉研究员,被饶毅举报学术造假。

  

  时间回到2019年9月,也是该药上市的前两月,耿美玉等26人在英文学术期刊《细胞研究》上发表的署名文章《甘露特纳(GV-971)重塑肠道菌群,抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症,从而抑制阿尔茨海默病进展》。耿美玉等提出一个肠道菌群失调、神经炎症与AD进展间的潜在机制连接:在AD进程中,肠道菌群组成的改变导致苯丙氨酸/异亮氨酸在外周积聚,从而刺激促炎性T的分化和增殖。此外,GV-971在中国进行的3期临床试验中已证明是可持续、稳健改善患者认知功能的药物,可抑制肠道菌群失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积聚,控制神经炎症并改善认知障碍。 

  2019年11月2日,国家药监局有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市。 

  2019年11月28日,饶毅在个人微信群中发文称:“今年耿美玉研究员作为通讯作者的文章,号称其发明的药物GV-971能够通过从肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。这篇文章,不造假是不可能的。现实名举报,请贵委(国家自然科学基金委员会)做些好事,为中国科学界洗刷耻辱。” 

  2020年7月7日,饶毅又在《细胞研究》刊登题为《应该更正一位作者忽略引用以前文献》。文章认为,耿美玉团队自2003年起经过十余年研究发表了12篇包括体外、体内研究及综述在内的与GV-971有关的文章,主要观点均为GV-971是通过直接作用于Aβ肽、神经细胞或神经胶质细胞,全部都是在神经系统内直接起作用,而非通过调解肠道菌群改善神经炎症。该文章所述的GV-971的作用与之前同一团队就同一分子撰写的论文在“药物靶标、有效部位、治疗机理”上有如此大的差别,却既未支持也未批判其十年间的科研成果,未曾引用此前其发表过的任何论文,明显不符合常理。 

  2020年7月13日,耿美玉等在《细跑研究》发表简讯予以回应称,在过去数十年中,科学家对阿尔茨海默病的认识已有飞速进展,饶毅所提文章的研究主要着眼于肠道菌群和相关神经性炎症,是一种GV-971治疗AD的全新机制,此前的12篇文章与涉案论文的相关性实在很小,都不足以被引用。 

  2020年7月14 日,饶毅在“饶议科学”公众号上发表《评耿美玉等有关GV-971的回复》称,在此前的12篇文章中白纸黑字写着GV-971如何作用于脑内神经细胞、神经胶质细胞,现在耿美玉号称作用于肠道菌群,从学术上需要解释,需要讨论前后结果为何有差异,是否矛盾。绝大多数药物,治疗作用是通过一个或少量靶标,一般来说靶标多,会导致副作用增加,即使少数几个药物有多靶点,而且都是治疗性靶点,不表明GV-971就是。 

  2021年1月21日,科技部发布《有关论文涉嫌造假调查处理情况的通报》,对耿美玉5篇论文的调查结论和处理意见——未发现有造假,但发现论文存在少量图片误用,经联合工作机制审议,决定对耿美玉进行批评教育和科研诚信提醒谈话。 

  2021年12月,耿美玉诉饶毅名誉侵权案一审宣判,驳回耿美玉提出饶毅在有关平台赔礼道歉、恢复名誉的诉讼请求。法院审理认为,从医学发展的角度应当允许正当的学术争议和批评。 

  不过,科技部和法院公布调查及审判结果后,饶毅对耿美玉及GV-971的质疑并未因此停息。2022年以来,又在“饶议科学”公众号中多次发文质疑。 

  临床数据备受多方业内专家质疑 

  事实上,除饶毅公开质疑外,不少业内专家等也对GV-971提出质疑,疑问包括GV-9713期临床试验周期过短、效果评估依据不充分、药物作用机理阐释不明、试验只有一项等方面。甚至不少有医学背景的网友在知乎设置议题“如何看待GV-971进入医保及国际3期临床试验停止,该药科学性如何”,并就GV-971疗效问题发出质疑。

 

 

  

  比如,《中国科学报社》微信号“科学网”有报道显示,加拿大滑铁卢大学的流、行病学家Mark Oremus该药物评价称:“ADAS-Cog 改善2.54分在临床上并不重要。我认为一项为期36周的研究时间太短,无法评估AD药物的中、长期疗效。” 

  另据自媒体“蒲公英Ouryao”报道,香港大学教授、统计学专家尹国圣从统计学角度质疑 GV-971的临床意义和试验设计。他认为,统计上的显著性并不代表临床上的显著性或临床意义。他质疑,GV-971 在2期试验失败的情况下3期试验仍能启动?并且药物剂量和试验的主要终点都相同。他提出,如果GV-971优于其他已有的抗阿尔茨海默病药物,采用非劣效性试验要比设置安慰剂对照,更有说服力。 

  其实,GV-971为国家药监局有条件批准上市药物,因此企业在上市后需要继续开展确证性临床试验,保障药品安全。对于上市后研究,绿谷制药此次终止公告表示,将全力保证GV-971上市后在研临床试验的顺利推进,其中观察期为2年的两项主要上市后长期疗效和安全(CTR20210187,样本量800例)、长期安全性(CTR20210760,样本量2500例)临床研究目前均处于患者正常入组阶段。同时,长期疗效和安全性研究纳入GV-971作用机制相关血液生物标志物及肠道菌群检测,在GV-971中国3期临床及临床前机制研究结果基础上进一步评估GV-971对AD患者长期疗效及对生物标志物的影响。 

  对于此前计划——GV-971国际3期临床试验2024年完成,2025年提交新药申请,绿谷制药表示,将坚持GV-971的国际上市注册目标,在未来条件允许时重启GV-971国际临床研究。

  

(责任编辑:刘朋)

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